1399全球医药12月9日讯　

　　推出一个新药所花费的资源是惊人的：且不论成本高达十亿美元以上，时间周期长达十年，而且整个行业新药的失败率高达95%。所以这也是制药公司仍然对挖掘已有小分子药物新用途感兴趣的原因。这些已有小分子药物包括已经上市的以及那些早期临床研究中已经证实了具有充分安全性和生物利用度，却因疗效不足或者其他原因而被中途放弃的药物。

 

　　一些老药通过跨界研究获得新生，不管将其称之为再定位、再利用、再包装，这个过程都基于药物通常会作用于多个靶点的事实，所以其产生的作用有可能是坏的或者是好的。如果其副作用是利大于弊的，那么这个药物将被赋予另外的一个适应证。

 

　　老药新用

 

　　利用副作用发现新通途最典型的例子就是沙利度胺。沙利度胺最初批准用于妊娠期呕吐，但是由于导致数千名海豹畸形新生儿于1961年撤市。后来，科学家们证实沙利度胺具有抗血管生成和免疫抑制剂作用，所以1998年FDA批准Celgene Corp的商品名为Thalomid的沙利度胺用于治疗麻风病，并于2006年批准用于多发性骨髓瘤的治疗。

 

　　另外，药物靶点通常还与治疗其他疾病和用于其他适应证有关。非那雄胺就是这一类型应用的代表。非那雄胺由默克公司开发，属4—氮甾体激素类化合物它是雄激素睾酮代谢成为双氢睾酮过程中的细胞内酶Ⅱ型50—还原酶的特异性抑制剂。最初批准用于前列腺增生的治疗，后来发现这一作用机理同样可用于治疗男性雄激素性脱发。而且，第二个适应证的患者人群比第一个适应证的范围更广。

 

　　关于辉瑞公司的重磅炸弹级药物万艾可（枸橼酸西地那非）的传奇研发经历更是在业内誉为佳话。枸橼酸西地那非是一种5—磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂，最初是作为肺动脉高压进行开发。后来1998年FDA批准上市的西地那非却用于男性勃起功能障碍的治疗。这也是目前制药行业内最著名的副作用事件。由于“老药新用”的研发过程可以免除已经有的毒理学和药代动力学评价，因此可以大大缩短开发的时间和研发成本（约为40%）。但是，面临的问题如何进行系统的寻找新适应证新用途的研究。因为像万艾可那样的传奇的确有灵光一现的嫌疑，很虚无飘渺。

 

　　HeLior Discovery公司的总裁兼首席执行官Andrew RQaume博士就指出：“老药新用已经不是什么新想法。早在20世纪90年代就有科学家提出这样的观点，但是这种势头真正壮大却是在后基因时代。”

 

　　一些公司比如Sosei制药、Gene Logic（现在的Ore制药）和CombinatoRx（现在的Zalicus制药）很早就已专注于该项研究。早期研究方法涉及到对基因表达数据库的使用以及药物注释技术的引入，后来具有专利保护的算法以及其他研究方法也不断进入了老药新用的研发模式中。比如以细胞疾病模型建立的生物信息学高通量筛选技术、以共享分子特性数据库建立的基因活性定位技术、化学信息配对技术以及体内动物疾病模型和其他方法。

 

　　新征途

 

　　大多数的制药巨头都为寻求一些药物的再利用建立了正式的或者特别的机构或部门。包括诺华的新适应证研发部、拜耳的普通机理研发部以及辉瑞的适应证研发部（1DU）。辉瑞IDU研发项目领导Steven L.Roberds博士在去年在宾夕法尼亚州医学院举办的学会中指出：“不管是在过去已经失败的化合物或者目前处于有效状态的化合物中，I口U的任务是为瑞辉研发产品线中的这些产品发现新用途、新适应证。”他还指出；”我们不会改变这些已有化合物，我只是努力为这些化合物寻找机会。这些化合物已经是辉瑞公司已经开发的具有良好活性、与受体具有高亲和性而且在临床试验中已经用于人体的化合物。”

 

　　辉瑞的IDU于2007年在圣路易斯城成立，它是瑞辉与外界学术机构研发人员进行合作的一个虚拟的研发机构。去年辉瑞在圣路易斯城与华盛顿大学医学院签署了一项22507美元的协议并赋予医学院科学家们使用辉瑞在研产品专有权数据的权利。这样做的目的是为了发挥制药商、学术机构之间在老年性痴呆、癌症、糖尿病以及其他代谢性障碍等疾病领域药物产业化中的杠杆作用。

 

　　辉瑞对寻找药物新适应证一点都不陌生。同时，为了再创造类似万艾可的奇迹，瑞辉公司正在与多达20家的小型生物技术公司、生物制药公司以及外包研发机构进行合作试图找到老分析药物新的有效的作用靶点。

 

　　其中合作公司之一的Bi0vi 5ta主席兼创始人YAri5Persidis博士指出：“通常信息小组将先对药物靶点和作用路径的脱靶点效应进行评估，然后在定位这些脱靶作用所相关的公司感兴趣的适应证。”

 

　　新平台

 

　　Biovista公司寻找新适应证的平台称之为临床结果搜索空间（Clinical Outcome Search Space，COSS）。COSS系统中包含了95000个药物的作用机理数据、已经公开的针对23000适应证的药理活性化合物、6000种不良反应以及在生物文献中公布的20000中体内作用靶点。

 

　　Biovista公司的执行官兼创始人Andreas Persidis博士指出：“我们不遗余力，我们几乎不会错过任何一点发现”。Biovista公司拥有自己的再利用候选产品线，后选产品线中包括针对许多新适应证的”老药”，而且新发现的这些适应证在先前的文献或专利中都未被提及过。其治疗领域涉及到眼部疾病、糖尿病以及肥胖、肿瘤以及其他疾病。

 

　　COSS平台引起了辉瑞和诺华的关注，这两家公司均与Biovista公司签订了识别各自药物新适应证的协议。Biovista公司的不良反应分析平台获得了FDA临床药理部的许可。FDA正使用该平台提供的技术对药物的不良反应进行研究，以及为促进更安全的用药将药物进行分类。

 

　　另一家采用系统研究方法学寻找药物新适应证的公司名叫NuMedii。NuMedii采用该实验室的平移生物信息学技术进行药物新适应证的系统性开发。一个包括超过300种疾病的全基因组分子特征数据构成的开发平台可以更加全面广泛地了解药物活性信息。该系统通过比较了不同疾病的分子特征找到其相似之处，从而发现药物的新适应证。

 

　　意料之中的惊喜

 

　　Melior Discovery使用完全不同的方法，作为公司创始人之一的Andrew ReaumQ将其称之为”有规律的意外发现”。该方法避开了通过检索已知分子靶点生物化学途径以及相关疾病状态数据库后建立的假设前提的研究方法。因为Reaume认为：共享的数据库提供的信息非常的不完整，他们不会把精力花在没有希望的地方。公司正在52个动物疾病模型中测试药物的有效性，这些疾病都是目前缺乏有效药物的疾病。通过这种方法，公司进入临床候选药物的成功率高达30%。

 

　　除辉瑞和默克外，他们还给强生和Cephalon寻找新适应症方面工作。Melior公司自己的首选候选药物用于治疗糖尿病的MLRl023已经被辉瑞公司购买，目前已进入2期临床阶段。

 

　　全球进行老药新用的研发公司很多，范围从大型药物数据库销售商（比如Genego/汤姆森路透社）到小型生物技术公司（如Odyssey Thera）等等。

 

　　一些比较大的制药公司对老药新用的价值并不完全确信，尤其是当药品专利己过期同时有通用名药物竞争时则更是如此。虽然FDA可给予药物新适应症一段市场独占期，但是这对医生处方给患者通用名产品治疗新适应证的限制很小。所以，尽管对专利过期产品进行新适应证的开发令患者鼓舞，但是制药厂家处于对临床研发经费以及投入的回报问题等问题是不愿意涉足的。

 

　　美国国立卫生研究院（NIH）想帮助解决这一问题。今年初，NIH的化学染色体中心（NCGC）向公众开放了其药物收集数据库，该数据库里包含近2.7万个药物活性成分，其中1750个获得批准的小分子药物以及截至今年4月处于人体临床试验2期的所有药物。NIH邀请了来自制造业，学术界以及政府的代表一起讨论老药新用更实际更简便的方法。同时，NIH希望制药公司也能向外界提供公司的小分子药物数据以便更多的机构和学院参与合作性的开发。